医院创建于1889年，前身是美国北美基督教浸礼会创办的“仁德男医院”和“明德女医院”，两所医院于1948年合并为北美浸礼会医院，设病床90张。1951年9月由人民政府接管该医院改称川南第三人民医院。1952年底四川合署建省，医院始改称宜宾专区第二人民医院。

1997年宜宾撤地设市，医院正式更名为宜宾市第二人民医院，同年底原电子工业部405医院并入。2003年，医院在405医院原址建成宜宾市传染病医院。2006年，医院在旧州路建成第四分院，2012年该分院改建为康复院区。2009年，医院在蜀南大道中段建成南岸院区。2009年，在南广路建成肿瘤院区。2013年，在大湾路代建代管宜宾市中医医院，2018年，遵照市委市政府决策部署宜宾市中医医院独立运行。2018年，临港妇女儿童院区正式运行。

2002年被卫生部评定为国家三级甲等综合医院，2012年被四川省卫生厅确定为川中南区域医疗中心，是四川省产前诊断中心宜宾分中心、国家卫健委脑卒中筛查与防治基地、国家药物临床试验基地（现有消化、肿瘤、乳腺甲状腺、胃肠、妇科、血液、麻醉、内分泌、呼吸、肾病、中医内科、心血管12个专业）、中国胸痛中心成员单位、心衰中心,是国家卫健委国际紧急救援中心网络医院，承担重大医疗应急和抢救任务。

目前医院地址：宜宾市北大街96号;宜宾市翠屏区白沙湾僰龙街115号;宜宾市翠屏区蜀南大道中段133号（南区）；宜宾市南岸南广路268号（肿瘤病区）；宜宾市翠屏区五粮液大道旧州路5号（康复分院）；宜宾市翠屏区长江大道西段2号；宜宾市翠屏区长江北路西段附一段27号；宜宾市叙州区永安路6号。